40年了 艾滋病疫苗仍在等待黎明的曙光

　　实习记者张佳欣

　　40年前，有研究人员描述了5名男同性恋者因卡氏肺孢子虫肺炎而生病的神秘案例。5人之中已有两人死亡。

　　位于亚特兰大的美国疾藏制中心在1981年6月5日的发病率与死亡率周刊中发表了关于这种怪病的报告，称这种类型的肺炎通常只影响免疫功能严重受损的个体。随后科学家们很快发现，一种后来被称为艾滋病的疾病正在摧毁这几名男性的免疫系统。

　　3年后，科学家将艾滋病归咎于一种被称为艾滋病簿（HIV）或人类免疫缺陷簿的簿。时任美国卫生与公众服务部部长玛格丽特·赫克勒在1984年4月的一次新闻发布会上表示，艾滋病疫苗将在两年内准备好测试，并承诺保护即将到来。

　　然而直至今天，我们还在等待疫苗的到来。

　　与此同时，可能始于20世纪20年代刚果的艾滋病大流行已经造成了毁灭性的损失。截至2019年底，全球已有超过7500万人感染，大约有3270万人死亡。如果不是因为抗HIV治疗的进步，死亡人数无疑会更多。

　　复杂的HIV给疫苗研发带来挑战

　　制造疫苗的困难很大程度上来自簿本身的复杂生物学。

　　一大挑战是感染世界各地人们的HIV之间存在巨大的遗传多样性。就像冠状簿一样，它具有更易传播或能够逃避部分免疫系统的变种。

　　但是，HIV尤其复杂。美国马里兰州银泉市沃尔特里德陆军研究所军事艾滋病簿研究项目的簿学家摩根·罗兰说：这是因为HIV以令人眼花缭乱的速度复制着它的基因蓝图，每天在一个人身上产生数以万计的新副本。每一个新的‘拷贝’平均携带至少一个独特的突变。一个艾滋病患者的体内可以携带无数的变种，尽管只有少数几种变种可以传染给其他人。

　　更重要的是，HIV有多种策略逃避免疫系统。例如它可在其部分表面覆盖一层致密的糖分子。这些分子可保护簿不被免疫系统攻击。

　　然而，也许最大的障碍是这种簿感染的终生性质。据美国科学时报不完全消息称，迄今为止，全球只有3人战胜了艾滋病。对大多数患者来说，它会伴随一生。许多簿在免疫系统将其击退后会从体内消失。但是，HIV有能力攻击人体的免疫系统，特别是能够侵入T细胞，使T细胞大量死亡，导致患者丧失一切免疫功能，各种传染病乘虚而入。

　　因此，狡猾的HIV给疫苗研发带来了重重挑战。

　　此外，资金也是一个问题。缺乏有效的艾滋病疫苗与花了不到一年时间开发的新冠肺炎疫苗形成了鲜明对比。美国纽约市西奈山伊坎医学院的免疫学家苏珊·佐拉-帕兹纳表示，美国新冠疫苗研发所需的资金源源不断，而用于艾滋病疫苗研究的资金却明显不足，因此很难以有效的方式分配资金来研发疫苗。尽管如此，这种资金流还是促进了艾滋病簿研究的进展，这在一定程度上使多种新冠肺炎疫苗的快速成功成为可能。

　　唯一最接近成功的疫苗也失败了

　≥科学时报报道，到目前为止，只有几项临床试验用来测试潜在的HIV疫苗对人体的功效。在科学家们完成的六项试验中，只有一种候选疫苗被证明可以有效预防感染。

　　这项唯一成功的试验被称为RV144，它使用了一种prime-boost策略，参与者总共接受了1次主要的疫苗接种和6次增强疫苗注射。其中4针含有一种金丝雀痘簿，这种簿不能在细胞内复制，并携带特定HIV蛋白的遗传指令。参与者的细胞制造这些簿蛋白，并可产生针对它们的免疫反应。

　　然后，参与者还接受了两次助推，一次注射HIV蛋白片段，这是簿进入细胞所必需的。最终，与未接种组相比，接种疫苗的参与者感染风险降低了31.2%。

　　RV144的研究结果首次发表在2009年12月的新英格兰医学杂志上，研究结果表明，特异性抗体是降低感染风险的关键因素。佐拉-帕兹纳表示，尽管疗效有限，但这让科学家知道了人们需要什么类型的免疫反应来预防感染，对艾滋病治疗起到了推动作用。

　　然而，最近，金丝雀痘/蛋白质策略的一些效果不太乐观。2020年2月，当新冠肺炎在全球传播时，研究人员停止了在南非进行的一项后续试验，该试验使用了相同的疫苗平台，目的是改进RV144试验。研究人员3月25日在英格兰医学杂志上报道称，这项试验的结果并没有降低接种疫苗的人感染HIV的风险。

　　隧道黑暗的尽头出现了曙光

　　现在，科学家正致力于研究注射一剂即可提供灭菌免疫力的HIV疫苗。当然，任何方法也都在尝试之中。

　　其中一种方法是利用这样的想法，即一些感染者自然产生抗体，能够攻击各种各样的HIV变异毒株，并阻止这些簿感染细胞。这些抗体需要很长时间才能形成，甚至是在感染HIV几年后才出现。疫苗制造商希望加快这一进程。

　　目前正在由强生公司领导的一项临床试验中进行测试，他们使用一种HIV蛋白引发广泛免疫反应，这种HIV蛋白由在世界各地传播的不同HIV毒株镶嵌组成。

　　另一种方法是让免疫系统产生广泛的中和抗体。研究人员首先在艾滋病患者中鉴定出广泛的中和抗体，然后分析身体产生这些免疫蛋白的步骤。美国杜克人类疫苗研究所的疫苗专家凯文·桑德斯说，他们的目标是制造一种能够在接触特定簿片段时产生类似抗体的疫苗。

　　在2019年12月的一项科学研究中，桑德斯等研究人员表明，在接种疫苗的小鼠和恒河猴中，他们通过刺激HIV抗体，使这些抗体可能最终会变得广泛中和。另一项研究显示，在一项早期临床试验中，97%的人类参与者在接触到一段专门产生免疫细胞的HIV时，产生了同样稀有的免疫细胞。

　　其他小组则专注于T细胞来对抗感染。例如，路易斯·皮克和克劳斯·弗鲁研发出了一种疫苗，这种疫苗可以使用专门的T细胞杀死其他感染艾滋病簿的T细胞，而不是依靠抗体来完全预防感染，该团队的成果发表在今年3月份的科学免疫学上。

　　该研究小组此前的研究曾显示，接种疫苗的猴子中约有一半受到了保护，下一步的研究目标是将疫苗移植到人体内。

　…过近40年的尝试，隧道尽头出现了一些曙光。我的确相信我们会开发出疫苗。佐拉-帕兹纳说，但我不知道这需要多长时间。

　　联合国艾滋病规划署创始执行主任、英国伦敦卫生与热带医学学院院长彼得·皮奥特6月5日在接受柳叶刀专访时表示，他对未来抗击艾滋病的工作表示乐观。

　　皮奥特说，目前的情况已明显改善，但HIV死亡率仍然很高。新增的感染主要是由于当前的措施集中于治疗而不是预防。控制其传播途径是很棘手的。尽管已有成效，但还需要在预防上下更大功夫。每个国家和地区情况不同，应采取针对性的措施。未来我们将有望开发出HIV疫苗，但是我也担心随着新冠肺炎疫情的持续，其他许多降和社会问题受到的关注会减少，因此改变这一现状很大程度上撒于各国乃至全球强有力的领导。